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国家科技重大专项——安络化纤为逆转肝纤维化提供解决策略

时间：2023-04-26 点击次数：

编者按：2023年4月20～23日，由中国健康促进基金会主办，国家消化系统疾病临床医学研究中心，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组和陕西省医学会肝病学分会免疫性肝病学组共同协办的“2023西安消化肝病会议”隆重召开，深入探讨了我国肝病领域治疗前景。

慢性肝病的治疗包括病因治疗、肝纤维化和肝硬化治疗、肝硬化并发症治疗和肝癌的监测等。肝纤维化是肝脏慢性损伤后的修复反应，在针对慢性肝病病因治疗后并不能完全抑制肝纤维化的进程，因此应对肝纤维化十分关键。本次会议中，在河北医科大学第三医院南月敏教授的主持下，空军军医大学西京医院周新民教授深入讲解病因控制后肝纤维化治疗面临的困难和对策，为临床展现我国“十二五”和“十三五”科技重大专项——安络化纤带来的前沿解决策略。

病因治疗无法完全抑制肝内炎症及纤维化

慢性肝病患者往往会因为自我修复过程中的炎症反应和肝星状细胞活化逐渐发展为肝纤维化、乃至肝硬化、肝癌。一般而言，慢性肝病的病因得到控制或消除，可使肝脏再生和自我修复，逆转纤维化。然而临床中病因治疗并不能完全抑制肝内炎症和纤维化的发展：比如在自身免疫性肝硬化（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）的标准治疗中，应答不佳的患者纤维化进展要显著高于应答患者，临床中约有30%～40%的PBC患者对标准治疗应答不佳。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者，单纯抗病毒治疗一年，仅1/3~1/2患者肝纤维化Ishak评分改善，远不能满足临床需求。所以，对于仍有进展趋势的慢性肝病患者，仅仅对因治疗是不够的，需要联合抗纤维化药物治疗。

安络化纤多靶点、多通路抗纤维化机制

安络化纤在国家“十二五”、“十三五”重大专项课题研究中显示出了抗纤维化的良好结果，并已获得我国药物监督管理局批准，用于慢性乙型肝炎早、中期肝硬化患者的治疗。北京大学医学部庄辉院士和刘学恩教授团队通过基础研究对其具体作用机制予以揭示。安络化纤能显著抑制转化生长因子TGFβ1生成及相应Smads信号通路的影响，从而抑制肝星状细胞（HSC）激活；同时可促进保护性肝细胞因子PPARγ表达，抑制促纤维化通路NF-κB/IκBα等；还能增强MMP-13表达，抑制MMP-2和TIMP-1/2的表达。安络化纤通过上述多靶点、多通路机制发挥抗纤维化作用，改善肝功能，为其一系列临床研究、临床应用提供了理论基础。

“十二五”重大专项奠定基础

国家“十二五”科技重大专项针对安络化纤的课题分别从西医组和中医组展开探索。西医组方面由北京大学第一医院王贵强/赵鸿教授和北京友谊医院贾继东/尤红教授牵头、全国25家单位参与研究，探索建立了HBV相关肝脏纤维化无创诊断标准/模型，并对安络化纤逆转乙肝先纤维化/肝硬化展开探索。该项恩替卡韦（ETV）联合安络化纤（ALHX）逆转肝纤维化/肝硬化进展的随机、开放（病理盲法阅片）、对照、多中心、前瞻性研究中：纳入基线F＜3患者76例，ETV+ALHX联合组（55.32%）78周治疗稳定率比ETV单药组（31.03%）显著提高24.29%（P=0.039）；另纳入基线F≥3患者143例，ETV+ALHX联合组（54.74%）78周治疗改善率较ETV单药组（33.33%）显著提高21.41%（P=0.016），基于此，“十三五”重大专项该患者群体进行了扩大样本量研究。该研究提示安络化纤联合恩替卡韦治疗可显著提高乙肝病毒感染者肝纤维化的改善率，并有提高肝纤维化稳定率和降低进展率的趋势。

中医组方面由广州中医药大学第二附属医院池晓玲教授牵头，全国18家单位参与完成的中医辩证论治阻断乙型肝炎相关肝纤维化研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验。纳入慢性乙型肝炎轻度肝纤维化（G<2，S≤2）患者270例，其中安络化纤治疗组180例，对照组90例，治疗48周后147例（治疗组106例，对照组41例）患者完成二次肝穿。结果显示，安络化纤组较对照组FibroScan值明显降低（5.63±2.33 vs. 6.54±3.80，P=0.036），治疗48周后肝纤维化病理分期逆转率更高（37.7% vs 19.5%, P=0.037），治疗肝郁脾虚、瘀血阻络型CHB轻度肝纤维化（G<2，S≤2）患者效果较好。

总体而言，中西医两项“十二五”科技重大专项课题研究，具有联合（中西药）/非联合（中药单用）、盲法/开放（盲读）的特点，中西医方面共纳入760例患者，全面覆盖轻、中、重度肝纤维化和肝硬化，在病程覆盖及样本量方面具有明显优势，循证证据说服力较强。

“十三五”重大专项巩固成就

在“十二五”科技重大专项成果的基础上，2018年，安络化纤国家“十三五”科技重大专项 “中医药辨证论治阻断逆转慢乙肝肝纤维化一级防治方案的临床疗效评价” （中医组）和 “精准诊断和逆转乙型肝炎肝纤维化/肝硬化研究” （西医组）正式启动。其中西医组由北京大学第一医院牵头，旨在对F≥3的患者进行扩大样本量研究，制定逆转显著肝纤维化/肝硬化的治疗方案。

研究共纳入33家临床单位、585例符合入组条件的CHB患者，其中ETV+ALHX组 393例，ETV单药192例，受新冠疫情影响，治疗98周后，最终纳入分析ETV+ALHX组 202例，ETV组94例。结果显示，ETV+ALHX组较ETV组的治疗前后炎症改善率（66.83% vs 52.13%，P=0.0158）、基线F3-4患者治疗前后肝纤维化逆转率（49.01% vs 17.19%，P=0.020）均有显著改善；此外，ETV+ALHX组出现1名F0患者和17名F1患者，而ETV组仅出现3名F1患者，提示联合组逆转肝纤维化作用更强。因此，对于显著肝纤维化的CHB患者，建议在开始抗病毒治疗的同时加用抗纤维化治疗，延缓或逆转肝纤维化进程。

多项研究续写传奇，安络化纤改善患者5年生存

首都医科大学附属北京中医医院一项纳入26篇文献、2663例乙型肝炎肝硬化患者的荟萃分析显示，安络化纤联合恩替卡韦（ETV+ALHX组1339 例）在缩小门静脉直径、脾厚度、提高门静脉内径改善率及脾静脉内径改善率方面，均显著显优于恩替卡韦单药（ETV组 1324例），具有统计学意义(P<0.05），且安全性较高。提示安络化纤联合恩替卡韦现在治疗肝硬化过程中对于抗肝纤维化、延缓肝硬化进展有重要意义。

在延缓患者疾病进展的基础上，安络化纤联合恩替卡韦进一步提升了患者的生存率。云南省玉溪市人民医院一项恩替卡韦联合安络化纤治疗56例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者的5年疗效分析显示，安络化纤联合恩替卡韦组的5年生存率为67.85%（38/56），较恩替卡韦单药组的26.19%（11/42）显著提高了41.66%（P＜0.01），改善了患者生存率，对失代偿期乙肝肝硬化患者病情恢复和稳定有重要临床意义。

遵循循证，铸就指南规范

基于国家“十二五”、“十三五”科技重大专项课题及一系列临床研究在疗效及安全性方面优异表现，加之庄辉院士、刘学恩教授团队完善的药物作用机制阐释，安络化纤获得我国肝病相关各大指南和共识认可与推荐，铸就全新临床治疗规范。《慢性乙型肝炎防治指南》（2022版）、《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》（2022版）、《肝硬化诊治指南》（2019版）、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（2017版）、《中医内科临床诊疗指南——肝纤维化》（2019版）等国内指南均推荐其用于缓解或逆转肝纤维化。各大指南对临床规范治疗的引领，将进一步提升我国肝纤维化治疗的规范性和治疗水平，改善患者获益。

安络化纤参与新冠肺炎中医药应急项目

基于安络化纤抗肝纤维化的完善机制与突出疗效，在新型冠状病毒（Covid-19）流行之际，国家中医药管理局启动了安络化纤治疗新冠肺炎康复期患者的安全性、有效性分析，采用前瞻性、多中心、开放、随机、对照研究。以北京大学医院为核心，武汉肺科医院、鄂州中心医院、蚌埠医学院第一附属医院、阜阳市第二人民医院、广州市第八医院等临床单位对Covid-19感染经治后核酸检测阴性、CT影像提示肺纤维化患者分别予以安络化纤（66例）和基础治疗（26例）。研究结果显示，治疗6个月后，安络化纤组患者肺部CT评分较基线明显下降（P=0.046），6分钟步行试验完成率较基线明显提高（P=0.002）；而标准治疗组则较基线无明显差异，为抗击新冠带来了更多的武器。

总结

周新民教授总结指出，对因治疗是延缓慢性肝病进展的关键，可以有效降低肝硬化和肝细胞癌的发生，但目前单纯对因治疗在改善肝纤维化方面的作用并不理想，因此需要研究抗纤维化治疗的药物。通过“十二五”、“十三五”科技重大专项课题等一系列基础、临床研究，阐明了安络化纤抗纤维化机制，并明确证实了安络化纤缓解/逆转肝纤维化的确切临床疗效。整个“十二五”、“十三五”中西医四项科技重大专项课题研究项目中，8位项目督导专家（6位院士）参与督导工作、15位项目专家亲自指导，覆盖了18个省、市，50多家三级医院，纳入了1500余例患者，是肝病领域中西医结合中极具说服力的大样本课题。也正是基于强有力的循证医学证据，安络化纤获得国内专家认可，并纳入多个指南推荐。因此，建议遵循指南，对临床中明显肝纤维化的患者群，在对因治疗的基础上联合安络化纤进行抗纤维化治疗，如此能够更有效地控制疾病进展，降低肝病终末期事件发生，提高患者存活率和生活质量。

主席点评

在报告最后，南月敏教授进行了精彩点评。她感慨到，虽然这部分内容大家以前可能有部分听过，但是每次听都会深深感受到我们祖国医学的珍贵和博大精深。针对病因的抗病毒治疗可以起到一定的抑制疾病进展或者逆转肝纤维化的作用，但是临床上见到的肝硬化和肝癌患者并不见少。她认为，这可能是因为患者的肝纤维化还在进展，进展到肝硬化失代偿、肝功能衰竭，乃至发生肝癌，所以需要尽快启动抗肝纤维化治疗。

正如周新民教授所介绍的，安络化纤可治疗到F0患者实现完全逆转，部分患者实现逆转或者通过逐渐降级实现逆转。此外，肝硬化肝功能失代偿患者经过抗纤维化治疗可延长生存期，这可能是因为实现了肝功能再代偿，或者与肝硬化程度减轻带来的并发症减少有关。从“十二五”到“十三五”，以及多项临床研究的结果，充分体现了安络化纤在抗纤维化中的重要价值。未来我们需要做的是扩大人群、扩大病例数，让更多的患者应用我们祖国医学的药物，应用安络化纤等这些抗纤维化药物，使患者最大程度的获益，更好地逆转肝纤维化，使更多的肝硬化患者的疾病得到控制，从而减少肝癌的发生。

目前，安络化纤已被多个肝硬化相关指南，以及原发性肝癌二级和三级预防指南纳入，推荐用于抗纤维化治疗，以降低疾病进展和肝癌发生风险。总体而言，安络化纤联合病因治疗的疗效毋庸置疑。一手抓病因，一手重抗纤，两手都要硬，期待未来惠及更多患者。

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